Diagnostik und Therapie der Hepatitis B

In der Therapie der HBV-Infektion verwendete Substanzen

In der Therapie der chronischen Hepatitis B sind einerseits pegyliertes Interferon alpha, andererseits Nukleosid/Nukleotid- Analoga (NA) meist als Mono-, selten auch als Kombinationstherapie indiziert. Angesichts der rasanten Entwicklung der antiviralen Therapien spielt Interferon in Mitteleuropa praktisch keine Rolle mehr.

Nukleosid- oder Nukleotid-Analoga (NA)

In Europa für die HBV-Therapie zugelassene NA sind: Lamivudin (LAM), Adefovir- Dipivoxil (ADV), Entecavir (ETV), Telbivudin (TBV), Tenofovir-Disoproxil- Fumarat (TDF) und Tenofovir-Alafenamid (TAF). Unter den NA zeigen LAM, ADV und TBV eine niedrige Barriere gegenüber Resistenzen, wogegen ETV, TDF und TAF eine hohe Barriere gegenüber Resistenzen aufweisen.
Die Vorteile potenter NA im Vergleich zu Interferon sind die vorhersagbare langfristige antivirale Wirksamkeit, die bei den meisten Patienten zu einem Abfallen der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze führt, sowie in ihrem günstigen Sicherheitsprofil. 9, 10 Der langfristige Einsatz eines potenten NA mit hoher Barriere gegenüber Resistenz ist unabhängig von der Schwere der Lebererkrankung die Therapien der ersten Wahl. Vorzugsweise sollen ETV, TDF oder TAF als Monotherapie eingesetzt werden. Der Einsatz von LAM, ADV and TBV bei chronischer Hepatitis B wird nicht empfohlen. Die empfohlenen Substanzen können sicher bei praktisch allen HBV-infizierten Patienten verwendet werden.10–14 Auch Patienten, die nicht die typischen Kriterien für eine Indikation zur Therapie ihrer HBV-Infektion erfüllen, können NA gegeben werden, um das Risiko einer Übertragung auf andere Personen zu minimieren. Auf Kontraindikationen und Unverträglichkeiten ist zu achten. Dies betrifft insbesondere spezielle Patientengruppen mit besonderen Risiken.
Therapieversagen ist möglich. Es gibt sowohl primäres Nichtansprechen als auch suboptimales Ansprechen sowie den virologischen Durchbruch nach einer Phase zufriedenstellenden Ansprechens. Im Falle eines Nichtansprechens auf ein NA ist in einem ersten Schritt die Compliance des Patienten zu hinterfragen und zu überprüfen. Ist der Patient adhärent und spricht dennoch nicht auf die Therapie an, ist diese unter Berücksichtigung der aktuellen Daten zu Kreuzresistenzen der NA zu adaptieren (vgl. Abb. 1). In diesem Fall können auch Kombinationstherapien notwendig werden.
Das Risiko von Resistenzen ist assoziiert mit hoher Viruslast zu Therapiebeginn, langsamem Abfallen der HBV-DNA sowie suboptimaler antiviraler Therapie in der Vergangenheit. Dem Verlust der Wirksamkeit eines NA sollte mit einem raschen Switch begegnet werden (vgl. Tab. 3).

HBV-Therapie und Komorbiditäten

Studiendaten zeigen, dass in den letzten Jahren die Zahl der Patienten mit chronischer HBV-Infektion und relevanten Komorbiditäten deutlich zugenommen hat. Dies geht Hand in Hand mit einer signifikanten Zunahme des Alters der Hepatitis- B-Population.15 So zeigte eine Case-Control- Studie mit mehr als 40 000 Patienten, dass die Prävalenz von Niereninsuffizienz (CKD) in der HBV-Population in den Jahren 2006 bis 2015 um das Zwei- bis Vierfache gestiegen ist und signifikant über der CKD-Prävalenz in der gesunden Normalbevölkerung lag.16 Im gleichen Zeitraum wurde auch eine Zunahme von Osteoporose bei HBV-Patienten beobachtet.17

Komorbiditäten sollten bei der Auswahl des Nukleosid/Nukleotid-Analogons im Auge behalten werden. Mit dem Nukleotid- Analogon Tenofovir-Alafenamid (TAF) steht eine Prodrug des Reverse-Transkriptase- Hemmers Tenofovir zur Verfügung, die erst im Hepatozyten enzymatisch zu Tenofovir umgewandelt wird. Ergebnis ist ein um 90% geringerer Plasmaspiegel von Tenofovir als nach Einnahme von Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (TDF). Dieser Vorteil kommt beispielsweise bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zum Tragen. In Phase-III-Studien erwies sich TAF hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit als vergleichbar mit TDF.18, 19 Allerdings kam es unter TAF über 96 Wochen zu einer Abnahme der eGFR um lediglich 1,2ml/min. Unter TDF ging die eGFR um 4,8ml/min zurück. Die Differenz war signifikant.20 Auch im Hinblick auf die Entwicklung der Knochendichte schnitt TAF besser ab als TDF.21 Hinsichtlich der Transaminasen-Normalisierung (ALT) war TAF im Vergleich zu TDF sowohl bei HBeAg-negativen als auch bei HBeAg-positiven Patienten signifikant überlegen.19, 22
Langzeitdaten zu TAF zeigen, dass die Vorteile auch über 144 Wochen erhalten bleiben und dass Patienten, die von TDF auf TAF umgestellt werden, von dieser Umstellung profitieren. So zeigen die Daten, dass es bei Patienten, die nach 96 Wochen von TDF auf TAF wechselten, zu einer Verbesserung der eGFR kam. Der Switch machte sich auch hinsichtlich der Knochendichte bezahlt, die sich nach der Umstellung von TDF auf TAF in den Wochen 96 bis 144 signifikant verbesserte.23

Kann und soll die Therapie abgesetzt werden?

Nukleosid/Nukleotid-Analoga bedeuten nach heutigem Forschungsstand für die Mehrzahl der Patienten eine lebenslange Therapie. Unter bestimmten Umständen können bzw. sollen NA jedoch auch abgesetzt werden. Dies ist der Fall nach HBsAg-Serokonversion. Ein Absetzen ist unter engmaschigen Kontrollen auch bei nicht zirrhotischen Patienten nach HBeAg-Serokonversion möglich, sofern keine HBV-DNA nachgewiesen werden kann und die Therapie über mindestens 12 Monate eingenommen wurde. Ebenso kann ein Absetzen bei HBeAg-negativen Patienten versucht werden, wenn über drei Jahre virologisches Ansprechen besteht.

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